Bestaande wet- en regelgeving met betrekking tot medicijngoedkeuring

Door: Eugène van Leeuwen en Kees Deijl

Inleiding:

Naar aanleiding van de goedkeuring van AMX0035 (merknaam Relyvrio) van Amylyx door de FDA, op 29 september 2022, hebben wij gemerkt dat dit tot begrijpelijk frustratie leidt bij onze leden. Waarom is het in Canada en in Amerika wel goedgekeurd, en moet in Europa de goedkeuringsautoriteit EMA (European Medicines Agency) nog zelf een evaluatie/goedkeuring doen?! Waarom duren deze trajecten zolang, en waarom kan Amylyx het middel voor ons niet onder een compassionate use programma beschikbaar maken?! Waarom mag ik niet meedoen aan de fase-3 studie van AMX0035?

In dit artikel proberen we voor diegenen die minder bekend zijn met dit soort processen één en ander toe te lichten. Het gaat om een beschrijving van procedures en werkwijzen. Het geeft uitdrukkelijk niet ons standpunt weer.

Ontwikkeling van een medicijn:

Farmaceutische bedrijven zijn constant op zoek naar nieuwe medicijnen. Dit is een lange en risicovolle weg aangezien veel kandidaten waarin geïnvesteerd is gedurende het onderzoekstraject afvallen. In eerste instantie wordt zgn. preklinisch onderzoek met nieuwe middelen uitgevoerd. Dat wil zeggen: onderzoek dat plaatsvindt in laboratoria, zoals kweekonderzoek en dierproefonderzoek. Middelen die hier uitkomen met een positief profiel gaan door naar klinisch onderzoek, onderzoek bij mensen. Hierin zijn 3 fasen te onderscheiden:

• Fase 1: Onderzoek met kleine groepen gezonde vrijwilligers of patiënten. De duur is meestal een paar weken tot maanden. Hierbij wordt gekeken naar de veiligheid en verdraagbaarheid en hoe het middel zich in het lichaam gedraagt (farmacokinetiek en -dynamiek).
• Fase 2: Vindt plaats bij kleine groepen patiënten om de optimale dosis te vinden, de veiligheid nader vast te stellen en te kijken of het ‘in de mens’ het effect op de aandoening initieel heeft zoals men verwacht. Dit onderzoek is vaak al met een geblindeerde controlegroep (placebo) maar door het kleine aantal deelnemers is de veiligheid en effectiviteit nog niet voldoende vast te stellen; meestal is een studie dubbelblind, waarbij noch de arts, noch de patiënt weet wie placebo en wie het medicijn toegediend krijgt. Hierdoor zijn de resultaten accurater, omdat er geen vooringenomenheid is. Er doen tussen de 40 en 200 patiënten mee en deze fase duurt gemiddeld 2 jaar.
• Fase 3: Hier gaat het erom om in grote groepen patiënten de veiligheid en definitief de werkzaamheid vast te stellen. Deze fase kan meer dan 4 jaar duren en betreft 100 tot 1000 patiënten of meer afhankelijk van het ziektebeeld. Bij ALS is het vaak onmogelijk om zo’n groot aantal te halen omdat de ziekte relatief zeldzaam is. Om dit wetenschappelijk goed te doen, werkt men wederom met een geblindeerde placebogroep (of controlegroep met de standaardbehandeling) en in meerdere ziekenhuizen en landen. Om een middel geregistreerd te krijgen, moeten de verschillen statistisch significant verschillend en robuust zijn ten gunste van de groep die het nieuwe middel heeft gekregen.

Na elke fase zal de fabrikant de resultaten analyseren om te beslissen of de resultaten al dan niet voldoende positief zijn om verder in het middel te investeren. Wanneer de fase 3 studie is afgerond, de data zijn verzameld, gecontroleerd en geanalyseerd – en de resultaten positief zijn – kan de fabrikant registratie aanvragen.
Het TNO berekende eind 2020 dat de ontwikkeling van een medicijn gemiddeld 13 jaar duurt en tussen de 1,3 en 2,5 miljard dollar kost ¹.

Registratieproces:

Tot aan eind 60’er jaren waren de eisen voor toelating van een nieuw medicijn veel minder streng. Dat heeft tot enkele ernstige incidenten geleid, waarvan de thalodominecase (Softenon) één van de bekendste is: een middel voor zwangerschapsmisselijkheid waardoor bijna 10.000 baby’s met misvormingen werden geboren. Hierdoor zijn in stappen strenge goedkeuringsprotocollen ontwikkeld die moeten voorkomen dat medicijnen op de markt komen die of ernstige bijwerkingen geven of onvoldoende effectief zijn. In dat laatste geval gebruikt een patiënt zo’n middel niet alleen voor niets; de mogelijkheid om behandeling te beginnen met een wel-werkend middel kan de patiënt hiermee ook worden ontzegd.

Er zijn, zoals bekend, verschillende registratie-autoriteiten die elk zelf hun evaluatie doen voor een nieuw middel en hun eigen beslissing nemen. Er zijn wel initiatieven om hun activiteiten wat meer af te stemmen. Het zogenaamde International Committee on Harmonization (ICH) probeert de registratievereisten tussen de verschillende registratie-autoriteiten meer op elkaar af te stemmen en heeft een aantal stappen gezet. Maar nog altijd hebben bijvoorbeeld de FDA, de EMA en autoriteiten elders op onderdelen verschillende eisen.

USA algemeen:
In de USA is de Food & Drug Administration (FDA) via het Center for Drug Evaluation and Research (CDER) verantwoordelijk voor het evalueren van nieuwe geneesmiddelen en het controleren van bestaande, goedgekeurde medicijnen. Bedrijven die een nieuw geneesmiddel willen registreren, moeten bij het CDER bewijzen leveren dat het geneesmiddel veilig is en werkzaam in de bedoelde patiëntengroep. De gegevens worden uitvoerig beoordeeld en, als de voordelen voor de gezondheid groter zijn dan de bekende bijwerkingen, wordt het geneesmiddel goedgekeurd en mag het verkocht worden. De goedkeuring (en vergoeding) geldt dan voor de aandoening waarvoor het onderzocht is, niet voor gebruik bij andere indicaties. Belangrijk is dat de FDA binnen 10 maanden na acceptatie van de aanvraag een beslissing moet nemen. Dit ligt vast in de Prescription Drug User Fee Act (PDUFA). Dat is een belangrijk verschil met de EU. Een ander verschil is dat de FDA geen tijdelijke goedkeuring met voorwaarden (“conditional approval”) kent.
De Journal of the American Medical Association heeft begin 2020 berekend dat de ontwikkeling van geneesmiddelen tussen de 1.1 miljard in 2009 tot 2.8 miljard dollar in 2018 kostte².

Weesgeneesmiddelen.
De FDA geeft een speciale behandeling aan weesgeneesmiddelen (orphan drugs). Dit zijn geneesmiddelen voor een zeldzame ziekte. Een ziekte in de USA is zeldzaam als er minder dan 200.000 patiënten zijn, met andere woorden: 1 op de 1.600 mensen in de USA. Omdat dit voor bedrijven economisch niet haalbaar is, geeft de FDA een bedrijf dat toch zoekt naar zo’n nieuw geneesmiddel verschillende extra’s: belasting voordelen voor klinische proeven, het niet hoeven betalen van registratiekosten en tot 7 jaar exclusiviteit op de markt na goedkeuring. Het voordeel van de status weesgeneesmiddel is dat er goedkeuring verkregen kan worden op basis van één fase 3 studie in plaats van op twee.

Versnelde goedkeuring.
De FDA kent een versnelde procedure (“Accelerated Approval”) voor veelbelovende therapieën die van toepassing zijn op serieuze of levensbedreigende ziektes en die voordelen bieden boven bestaande therapieën. Deze procedure duurt 6 maanden. Het middel van Amylyx heeft zo’n versnelde procedure doorlopen. Wel is in verband met de beschikbaarheid van nieuwe onderzoeksgegevens de beslissing uiteindelijk nog uitgesteld naar een latere datum. Nadat versneld goedkeuring is verkregen, is het bedrijf verplicht om post-marketing klinische studies uit te voeren die dit bewijzen.

“Compassionate use”.
Compassionate use of “expanded access” is voor de FDA een mogelijkheid om voor een patiënt die lijdt aan een schrijnende of direct levensbedreigende ziekte, toegang te geven tot een geneesmiddel dat nog in klinisch onderzoek zit maar nog niet goedgekeurd is. Er moeten geen vergelijkbare of alternatieve therapieën beschikbaar zijn en patiënten mogen niet aan klinische proeven meedoen. De aanvraag moet ingediend worden door een huisarts en het bedrijf dat het medicijn in onderzoek heeft, moet toestemming geven. Door het relatief aantal lage patiënten met ALS zullen de meeste bedrijven echter geen toestemming geven om het aantal (potentiële) deelnemers aan bestaande klinische proeven niet in gevaar te brengen.

Europa algemeen:
In Europa is de situatie ingewikkelder dan in de USA. Bedrijven kunnen voor goedkeuring van een geneesmiddel kiezen uit verschillende procedures. Ofwel ze dienen hun dossier in bij 1 of meerdere landen apart; of ze kiezen voor een centrale procedure. In het laatste geval wordt het dossier ingediend bij het European Medicines Agency (EMA) dat vroeger in Londen zat maar na de Brexit is verplaatst naar Amsterdam. Bijna alle bedrijven kiezen voor het laatste omdat 1 dossier na goedkeuring toegang geeft tot de hele Europese markt. Er bestaan echter behoorlijke verschillen met de procedure bij de FDA.
Ook bij het EMA moet het bedrijf bewijzen leveren dat het geneesmiddel veilig is en werkzaam in de bedoelde patiëntengroep. De gegevens worden uitvoerig beoordeeld door het Committee for Human Medicinal Products (CHMP) en, als de voordelen voor de gezondheid groter zijn dan de bekende bijwerkingen, wordt het geneesmiddel goedgekeurd en mag het op de markt gebracht worden. Maar, waar de FDA een vaste datum van 10 maanden na indiening van het dossier heeft, heeft de EMA flexibiliteit ingebouwd. Officieel moet het EMA na 210 dagen een goedkeuring geven (of niet). Maar, die klok wordt stopgezet als de CHMP aan het bedrijf vragen gaat stellen. Dat betekent bijvoorbeeld voor AMX0035, waarvan het dossier op basis van de fase 2 Centaur studie als geneesmiddel is ingediend op 4 januari 2022, dat pas ergens in de eerste helft van 2023 goedkeuring wordt verwacht. Het EMA kent in tegenstelling van de FDA wel een goedkeuring onder voorwaarden, een “conditional approval” ⁴. Hierbij is het noodzakelijk dat na deze conditional approval een fabrikant vervolgonderzoek uitvoert en succesvol afrondt (zoals de Phoenix studie van Amylyx). Dat betekent bij een “conditional approval” dat men de verplichte trial niet in gevaar wil brengen in verband met toekomstige, definitieve goedkeuring. Als dit misloopt, is dit een risico voor het bedrijf, maar ook voor toekomstige generaties patiënten die baat kunnen hebben bij het middel.

Weesgeneesmiddelen.
In Europa wordt de definitie gehanteerd dat een geneesmiddel een weesgeneesmiddel is als er minder dan 1 op de 2000 mensen aan de betreffende ziekte lijden waar het middel voor bedoeld is. Het ontwikkelen van een dergelijk geneesmiddel wordt voor bedrijven gezien als niet rendabel. Als bedrijven dit toch willen doen, staan daar voordelen tegenover: het bedrijf krijgt wetenschappelijk advies over procedures en protocollen, krijgt 10 jaar marktexclusiviteit na goedkeuring en hoeft minder registratiekosten te betalen. Andere voorwaarden vergeleken met die van de FDA. Ook hier geldt dat het voordeel van de status weesgeneesmiddel is dat er goedkeuring verkregen kan worden op basis van één fase 3 studie in plaats van op twee.

Versnelde goedkeuring.
Ook het EMA kent een procedure (“PRIME”, PRIority MEdicines) voor versnelde goedkeuring. Als een medicijn van groot belang is voor de publieke gezondheid en in het bijzonder in het geval van therapeutische vernieuwing, kan de CHMP de procedure inkorten van 210 naar 150 dagen. Ook hier stopt echter de klok bij vragen aan het bedrijf.

“Compassionate use”.
Het EMA erkent het begrip “compassionate use ⁴” als behandeling voor patiënten die een ziekte hebben waarvoor een niet-toegestane behandeling bestaat. Maar er is geen wettelijk kader voor. Het implementeren van “compassionate use” programma’s wordt overgelaten aan de lidstaten. De aanvraag voor een compassionate use-programma moet altijd plaats vinden door het betreffende farmaceutisch bedrijf. Ingeval van een conditional approval, zal de fabrikant de verplichte trial die nodig is voor een definitieve goedkeuring niet in gevaar willen brengen en dus oppassen om met een compassionate use-programma de voortgang van de trial in gevaar te brengen. Omdat in deze fase de productiecapaciteit vaak ook nog beperkt is (vraagt weer investeringen, inspecties), zijn compassionate use-programma’s vaak maar beschikbaar voor een deel van de patiënten.

Ziektekosten ververzekering.
Na het toekennen van de goedkeuring om het product op de markt te brengen, moet de Europese Commissie eerst een officiële marketing autorisatie afgeven. Hierna volgen in de diverse lidstaten onderhandelingen over de vergoeding en het eventueel opnemen in het basispakket. In Nederland wordt er eerst een beoordeling en evaluatie gedaan van het geneesmiddel (Health Technology Assessment, HTA). Dit gaat aan de hand van de Zorgverzekeringswet (Zvw) die de verplichte basisverzekering regelt. Het Zorginstituut Nederland (ZIN) is hiervoor verantwoordelijk en adviseert de wetgever over het pakketbeheer op basis van verschillende criteria. Er zijn 2 systemen om in dit basispakket te komen. Een gesloten systeem voor extramurale geneesmiddelen (geneesmiddelen die op recept van een arts verkrijgbaar zijn bij de apotheek; alleen geregistreerde geneesmiddelen die zijn opgenomen in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) worden vergoed uit het basispakket.). En een open systeem voor intramurale geneesmiddelen die onderdeel kunnen zijn van een behandeling in het ziekenhuis. In Nederland zijn intramurale geneesmiddelen na goedkeuring automatisch onderdeel van het basispakket van de zorgverzekering, mits het middel voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk. Alleen intramurale geneesmiddelen met een hoge prijs of een groot financieel risico worden niet automatisch toegelaten. Zij komen in de zogeheten sluis⁵. ZIN geeft vervolgens advies aan het Ministerie van Gezondheidszorg, Welzijn en Sport die een besluit neemt. Daarna volgen prijsonderhandelingen met het bedrijf dat de aanvraag heeft ingediend.

Criteria voor deelname aan onderzoek.
Niet iedere patiënt zal kunnen deelnemen aan de klinische proeven. Dat komt omdat er per onderzoek criteria bestaan waaraan mensen moeten voldoen om mee te mogen doen of waarom juist niet. Dat kan te maken hebben met leeftijd, met hoe lang geleden de diagnose is gesteld, het gebruik van bepaalde medicijnen, het functioneren van bepaalde organen zoals lever en nieren, zwangerschap en nog veel meer in- en uitsluitingsvoorwaarden.

Referenties:

1. Innovatieve technologie maakt medicijnen sneller beschikbaar (tno.nl)
2. Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009-2018 | Drug Development | JAMA | JAMA Network
3. Pricing & Reimbursement Laws and Regulations | USA | GLI (globallegalinsights.com)
4. early-access-medicines-development-support-regulatory-tools_en.pdf (europa.eu)
5. 190507_VIG BASISTRAMIEN_MEDICIJNMONITOR (netdna-ssl.com)
6. Medicijnen (Zvw) | Verzekerde zorg | Zorginstituut Nederland