AB Science – Masitinib augustus 2022

Deze notitie bevat een advies van de Scientific Advisory Council (SAC) van de International Alliance of ALS/MND Associations. De oorspronkelijke tekst is Engelstalig. Vertaald via Google Translate.

Achtergrond

Masitinib is een orale tyrosinekinaseremmer die de proliferatie van macrofagen en mestcellen kan remmen, terwijl ook hun apoptose stimuleren, waardoor de neuro-inflammatoire respons wordt verminderd. In preklinische SOD1 rat modellen van ALS/MND, behandeling met masitinib zeven dagen na het begin van de verlamming resulteerde in vertraagde ziekteprogressie, verminderde microglosis en verlengde overleving met 40%.

Een fase 2/3 klinische studie gepubliceerd in 2019 beoordeelde de potentiële werkzaamheid van mastinib bij ALS/MND. De studie was een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarin twee doses masitinib werden gemeten, 3,0 mg/kg/dag en 4,5 mg/kg/dag gedurende 48 weken met behulp van de ALSFRS-R. Een primaire werkzaamheidspopulatie van deelnemers verklaard als normale progressie (<1,1 punten/maand afname op ALSFRS-R) bij de dosis van 4,5 mg/kg/dag waren verklaarde significant voordeel te ervaren ten opzichte van placebo, met een statistisch significante 27% vertraging van functionele achteruitgang. Een overlevingsanalyse van dezelfde studie, gepubliceerd in 2021, toonde een significante overlevingsvoordeel van 25 maanden versus placebo in een subgroep die 4,5 mg/kg/dag kreeg, met een baseline ALSFRS-R progressiepercentage <1,1 punten/maand en een score van 2 of meer bij baseline voor elke ALSFRS-R onderdeel.

De voorlopige gegevens van deze studie onderbouwden de beslissing om door te gaan met een fase 3 klinische studie. Deze rekruteert momenteel op meer dan 40 locaties in 13 landen, met een doel van 495 deelnemers in drie armen; placebo, 4,5 mg/kg/dag en 6,0 mg/kg/dag. De proef zal ALSFRS-R gedurende 48 weken meten, aangezien de primaire uitkomstmaat, met een maatstaf voor kwaliteit van leven, progressievrije overleving, SVC, HHD en een gecombineerde beoordeling van functie en overleving (CAFS) als secundaire uitkomsten. Op basis van de gegevens verkregen uit de eerdere proef, vereist een bepaalde mate van progressie om in aanmerking te komen en bepaalde totaal- en subscores op elk van de items van de ALSFRS-R bij screening.

Er moet ook worden opgemerkt dat hoewel masitinib in de fase een redelijke veiligheid en verdraagbaarheid vertoonde, 2/3 onderzoek is er een voorgeschiedenis van ernstige bijwerkingen in verschillende onderzoeken waarbij masitinib in verschillende aandoeningen waaronder ischemische hartziekte, auto-immuunachtige hepatitis en Stevens-Johnson-syndroom. Er was een groter aandeel ernstige bijwerkingen in de behandelarmen van de studie en een derde van de personen die de dosis van 4,5 mg/kg/dag kregen, had bijwerkingen die dosisverlaging vereisten. In juni 2021, een vrijwillige stopzetting van wereldwijde klinische onderzoeken met masitinib werd aangekondigd om het potentiële risico te onderzoeken van ischemische hartziekte, die sindsdien is opgeheven. Deze informatie mag geen afbreuk doen aan de evaluatie van een mogelijk effect bij ALS/MND, maar het is belangrijk dat behandelende artsen hiervan op de hoogte zijn.

Onlangs heeft AB Science aangekondigd dat Health Canada is begonnen met de beoordeling van een nieuwe medicijnindiening voor masitinib bij de behandeling van ALS/MND volgens het beleid inzake kennisgeving van naleving van voorwaarden (NOC/C). Indien goedgekeurd, moet de academische en klinische gemeenschap overwegen of de bestaande gegevens van de fase 2/3 studie is voldoende om behandeling van mensen met ALS/MND te rechtvaardigen tot de fase 3 studie uitlezing komt voor. De resultaten van de eerste studie, hoewel intrigerend, vertegenwoordigen sterke voorlopige gegevens om de lopende fase 3-studie, maar hebben een aantal aspecten die het moeilijk maken om te bepalen of de gerapporteerde effecten berusten op toeval. Opgemerkt moet worden dat gegevens van niet-cruciale fase 2- of 2/3-onderzoeken verwacht de vereiste informatie te verstrekken voor het opzetten van de optimale fase 3 werkzaamheidsonderzoeken en vragen over de betrouwbaarheid van de resultaten in dit stadium zijn niet uniek voor deze situatie.

Overzicht

Gezien het beschikbare bewijs is de SAC van mening dat masitinib een intrigerende verbinding is met voorlopige resultaten die wijzen op een mogelijk effect op de progressie en overleving van ALS/MND, maar dat de klinische en academische gemeenschap heeft bedenkingen bij de vraag of de bestaande gegevens voldoende zijn om vertrouwen in deze effecten rechtvaardigen. De lopende fase 3 klinische studie is nodig om te bepalen of er is enig effect van masitinib bij ALS/MND. Moeten regelgevende instanties zoals Health Canada voorwaarden stellen? goedkeuring van masitinib op basis van de bestaande gegevens, verdere communicatie zal worden ontwikkeld, maar totdat dan is er nog geen reden om het gebruik van masitinib aan te bevelen voor de behandeling van mensen die leven met ALS/MND.