Amylyx – AMX0035 augustus 2022

13 september 2022

Deze notitie bevat een advies van de Scientific Advisory Council (SAC) van de International Alliance of ALS/MND Associations. De oorspronkelijke tekst is Engelstalig. Vertaald via Google Translate.

Achtergrond

Amylyx Pharmaceuticals Inc. is een bedrijf dat in 2013 is gestart met als doel een combinatie te testen product genaamd AMX0035 als een mogelijke behandeling voor ALS en andere neurodegeneratieve aandoeningen. AMX0035 is een oraal medicijn dat twee verbindingen combineert, natriumfenylbutyraat (PB) en tauroursodeoxycholzuur (TUDCA). TUDCA wordt ook vaak taurursodiol (TURSO) of ursodoxicoltaurine.

AMX0035 werd getest in een fase 2/3 klinische studie genaamd CENTAUR, die bestond uit 137 deelnemers geworven op 25 locaties in de Verenigde Staten via het Northeast ALS (NEALS) Consortium. De trial werd gerandomiseerd, dubbelblind en placebo-gecontroleerd, en de deelnemers werden beoordeeld over een periode van 24 weken periode voor zowel de veiligheid als het mogelijke effect van AMX0035 op ziekteprogressie.

De klinische proef kreeg financiële steun van meerdere belangrijke organisaties op het gebied van ALS/MND, waaronder The ALS Association, ALS Finding a Cure en het Northeast ALS Consortium (NEALS).

De resultaten van de proef zijn hier gepubliceerd in The New England Journal of Medicine

Een persbericht schetste de belangrijkste bevindingen van de publicatie als volgt:

  • Patiënten bleven langer functioneren op AMX0035 versus placebo; de studie bereikte zijn primaire uitkomst van een verschil op de Revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R)
  • AMX0035 is de eerste onderzoekstherapie die een statistisch significant voordeel hiervan aantoont vooraf gespecificeerde primaire uitkomst bij mensen met ALS sinds goedgekeurde therapie edaravone
  • AMX0035 toonde numerieke voordelen op secundaire uitkomsten, inclusief spiermetingen kracht, ademhaling en ziekenhuisopnames
  • AMX0035 werd over het algemeen goed verdragen met vergelijkbare percentages van bijwerkingen die werden geregistreerd in de AMX0035 en placebogroepen

De publicatie geeft verder aan dat de effecten werden waargenomen naast die van riluzol en gebruik van edaravone, hoewel een beter begrip van deze waarneming van toegevoegde waarde baat zal hebben bij verdere studie. Hoewel de behandeling als redelijk veilig en draaglijk werd beschouwd, schetst de publicatie ook dat vroege gastro-intestinale bijwerkingen opmerkelijk waren en bij toekomstig gebruik moeten worden gecontroleerd.

Een academisch redactioneel commentaar op de proef is ook hier beschikbaar. Het schetst een voorzichtige benadering van het interpreteren van de gegevens terwijl het afwegen dat deze resultaten inderdaad veelbelovend zijn. De belangrijkste punten van de redactie zijn als volgt:

  • goed ontworpen, multi-center studie met “prikkelende voorlopige gegevens”
  • de studie was verrijkt voor personen met een sneller progressieve ziekte, waardoor interpretatie mogelijk was moeilijk voor de bredere populatie van mensen met ALS/MND
  • secundaire uitkomstmaten waren niet overtuigend afgestemd op het effect op ALSFRS-R
  • aanbeveling om door te gaan naar een bevestigende fase 3-studie met ruimere geschiktheidscriteria

Alle deelnemers aan de studie (actief medicijn en placebo) kregen ook de mogelijkheid om zich in te schrijven voor een openlabel-extensie waar ze AMX0035 zouden krijgen. Gegevens van deze uitbreidingsstudie zijn gepubliceerd in oktober 2020 in het tijdschrift Muscle & Nerve en toonde aan dat personen die aanvankelijk werden behandeld met AMX0035 leefde gemiddeld 6,5 maanden langer dan degenen die oorspronkelijk placebo kregen. Deze overlevingsstudie versterkt de algemene gegevens. Het is op dit moment echter niet bekend hoe de aanvullende overlevingsgegevens zullen invloed hebben op de volgende stappen voor Amylyx of de consensus van deskundigen over de vraag of een bevestigende klinische proces gerechtvaardigd is. Twee extra manuscripten over de evaluatie van overleving zijn sindsdien hier gepubliceerd en hier.

In 2021 lanceerde Amylyx een 48 weken durende, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-klinische studie genaamd PHOENIX. Verwacht wordt dat 600 deelnemers op 55 locaties zullen deelnemen aan de eerste samenwerking tussen TRIALS (Europa) en NEALS (VS). De primaire uitkomstmaat is een gezamenlijke beoordeling van de ALSFRS-R-score en overleving, ook bekend als de Combined Assessment of Function and Survival (CAFS). Secundaire uitkomst maatregelen omvatten trage vitale capaciteit gemeten zowel in de kliniek als op afstand, evenals door de patiënt gerapporteerde resultaten en anderen. Meer details over de proef zijn hier te vinden.

Op 2 november 2021 kondigde Amylyx aan dat het een New Drug Application (NDA) had ingediend bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor AMX0035 en op 29 december werd aangekondigd als geaccepteerd voor prioriteitsoverzicht. Op 18 maart werd een Expanded Access Program (EAP) voor de Verenigde Staten aangekondigd.

Op 30 maart 2022 werd een FDA-adviescomité bijeengeroepen om te bespreken en te stemmen over de vraag of ze geloofde dat de huidige gegevens tot de conclusie leidden dat AMX0035 effectief was bij ALS; het resultaat was een 6 – 4 ‘nee’ stemmen. Op 5 juli kondigde de FDA aan dat het dezelfde perifere en centrale zenuwen opnieuw zou bijeenroepen System Drugs Advisory Committee (PCNDSAC) op 7 september voor verdere bespreking. Discussies zullen focus op de aanvullende analyses van gegevens uit de klinische onderzoeken van het bedrijf die werden bepaald door de FDA om een ​​belangrijke wijziging van de NDA te vormen. Dit kwam kort na een aankondiging van 3 juni dat de De beslissingsdatum van de FDA werd verschoven naar 29 september om meer tijd te hebben om het dossier te beoordelen.

Op 25 februari 2022 werd aangekondigd dat het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) ermee instemde om te beoordelen AMX0035 voor mogelijke goedkeuring.

Op 13 juni 2022 werd aangekondigd dat Health Canada AMX0035 heeft goedgekeurd als ALBRIOZA via deKennisgeving van naleving van voorwaarden (NOC/c) traject waarbij een van de voorwaarden omvat bevestiging van veiligheid en werkzaamheid in de lopende PHOENIX Fase 3 klinische studie. Toen Canada de werd eerste land ter wereld met goedkeuring van de regelgevende instanties, een regelmatig bijgewerkte FAQ is beschikbaar om te helpen de gemeenschap begrijpt elk potentieel voor toegang.

Extra informatie

a) TUDCA klinische proef

Een van de verbindingen in AMX0035, TUDCA, bevindt zich ook in een klinische fase 3-studie alleen met 440 deelnemers verspreid over 9 locaties in Europa, ondersteund door het TRICALS-initiatief. In deze proef wordt TUDCA getest op 18 maanden met tweemaal daags orale dosering. Een kleine Italiaanse fase 2 klinische studie die suggereerde dat TUDCA kan de ziekteprogressie over 54 weken positief beïnvloeden, werd hier in 2016 gepubliceerd.

b) Klinische proef met natriumfenylbutyraat

Natriumfenylbutyraat werd geëvalueerd in een kleine klinische proef door het NEALS-consortium en hier gepubliceerd in 2009. Het werd als veilig en verdraagbaar beschouwd, maar was niet ontworpen om een ​​effect op de ziekte vast te stellen progressie.

Beide verbindingen hebben enig succes aangetoond bij het wijzigen van het ziekteverloop bij preklinische dieren modellen.

Voorzorgsmaatregelen bij zelfbehandeling

Natriumfenylbutyraat is in sommige landen op recept verkrijgbaar, goedgekeurd voor de behandeling van de ureumcyclus aandoeningen. TUDCA is overal verkrijgbaar in vele vormen en als onderdeel van verschillende supplementen. Het is niet bekend of het afzonderlijk nemen van deze hetzelfde effect heeft als AMX0035, of dat het de combinatie die het effect versterkt. Verder is niet bekend wat de zuiverheid of werkzame stof is niveau van vrij verkrijgbare TUDCA- en natriumfenylbutyraatbronnen zal zijn.

Overzicht

Gezien het beschikbare bewijs is de SAC van mening dat de eerste resultaten van de CENTAUR-fase

2 klinische proeven zijn veelbelovend omdat ze door vakgenoten worden beoordeeld en bereikt in een goed ontworpen klinische proef, maarook moet er nog veel geleerd worden over het effect van AMX0035 bij ALS/MND. De proefauteurs benadrukken dat deze bevindingen moeten worden bevestigd in “langere en grotere onderzoeken” en de SAC moedigde een benadering aan die kritische wetenschappelijke nauwkeurigheid in evenwicht brengt met empathie voor de dringende noodzaak om veilige en effectieve therapieën hebben voor mensen met ALS/MND.

Sindsdien is Amylyx begonnen met de klinische fase 3 PHOENIX-studie met als doel de resultaten te bevestigen van Fase 2 en ze hebben de mogelijkheid van goedkeuring in verschillende regio’s onderzocht, met name de Verenigde Staten, Europa en Canada. De SAC moedigt elke lidorganisatie aan om contact op te nemen met het bedrijf rechtstreeks te informeren of er plannen zijn voor hun land of regio. De SAC blijft de Alliantie op de hoogte is gesteld van alle informatie die bekend wordt over de volgende stappen voor Amylyx.

Met betrekking tot zelfbehandelingsregimes moedigt de SAC individuen sterk aan om met hun ALS te praten arts alvorens te overwegen. Deze veelbelovende resultaten hebben alleen betrekking op samengestelde PB en TUDCA dat de concentraties en zuiverheid getest in AMX0035.

SAC-leden Dr. Kuldip Dave (september 2020) en Dr. Caroline Ingre (april 2021) hebben zich verontschuldigd voor de voorbereiding van deze nota.

Draag bij aan een oplossing tegen ALS

Meld je nu gratis aan als lid