Biogen – SOD1 Antisense Oligonucleotide (BIIB067 – Tofersen) – augustus 2022

11 september 2022

Deze notitie bevat een advies van de Scientific Advisory Council (SAC) van de International Alliance of ALS/MND Associations. De oorspronkelijke tekst is Engelstalig. Vertaald via Google Translate.

Achtergrond

Biogen werkte samen met Ionis Pharmaceuticals om een soort therapie te bevorderen, antisense-oligonucleotiden (ASO’s) genaamd, dit zijn biologische stoffen die de productie van een specifiek gen/eiwitdoelwit kunnen blokkeren. Het eerste ASO-doelwit voor ALS is superoxide dismutase 1 (SOD1); het eerste gen dat in 1993 werd ontdekt om ALS te veroorzaken. Een kleine verandering in de samenstelling van het SOD1-gen leidt tot een abnormaal SOD1-eiwit. In de loop der jaren werd vastgesteld dat dit abnormale eiwit ALS veroorzaakt, niet door zijn normale, beschermende functie te verliezen, maar door toxisch te worden voor motorneuronen. Een ASO die de SOD1-productie blokkeert, werd voorgesteld als een logisch behandeldoel.

Een fase 1-2 klinische studie van tofersen (de SOD1 ASO) met 50 deelnemers werd in 2016 gestart op 17 locaties in de Verenigde Staten, Europa en Canada met als doel de veiligheid, verdraagbaarheid te beoordelen en te begrijpen hoe het in het menselijk lichaam werkt . De studie toonde aan dat deze doelen werden bereikt en een secundaire maatstaf om te bepalen of er verminderde SOD1 in de cerebrospinale vloeistof was (een biomarker van effect) werd ook significant bereikt. Verder was er een trend in de richting van het vertragen van de progressie van ALS in drie maatregelen, waaronder functionele achteruitgang, ademhalingsfunctie en spierkracht. Dit betekent dat de behandeling zeer effectief leek in het vertragen van het verlies van deze drie maatregelen, maar het aantal deelnemers was te laag om met statistische zekerheid conclusies te trekken. De resultaten werden hier in juli 2020 gepubliceerd en op basis van de veelbelovende resultaten van deze eerste twee stappen, werd tofersen onderzocht op veiligheid en werkzaamheid in een fase 3 klinische studie genaamd VALOR, met uitlezing gepland voor 2021.

In april 2021 kondigde Biogen de intentie aan om een eerste fase van vroege toegang te bieden aan een subset van individuen die getroffen zijn door SOD1-ALS, te beginnen met individuen met de snelst progressieve ziekte. Dit programma begon in juli 2021. De tweede fase, gericht op het verschaffen van toegang tot de brede SOD1-ALS-populatie, zou worden gestart door fase 3-onderzoeksresultaten die wijzen op veiligheid en werkzaamheid, waardoor geen aanvullende onderzoeken nodig zijn.

Op 17 oktober 2021 beschreef een presentatie en een persbericht de resultaten van de fase 3 VALOR-studie die aangeeft dat hoewel tofersen geen statistische significantie vertoonde in de primaire maatstaf voor ziekteprogressie zoals gemeten door de ALSFRS-R, meerdere secundaire en verkennende maten van motorische functie, ademhalingsfunctie, spierkracht en kwaliteit van leven suggereerden het potentieel van een positief effect. Verlaging van SOD1-niveaus, resulterend in een statistisch significante verlaging van CSF-neurofilament-lichtketenniveaus (NfL), suggereert ook mogelijke volharding van de neuronale gezondheid. Verdere analyse van de onderzoeksgegevens door de wetenschappelijke en medische gemeenschap zal nodig zijn om deze complexe resultaten beter te begrijpen en hoe ze correleren met een potentieel voor een klinisch betekenisvol effect bij mensen met ALS veroorzaakt door mutaties in het SOD1-gen.

Op 3 juni 2022 werden aanvullende OLE-gegevens (open label extension) van 12 maanden gepresenteerd, wat een robuuster effect aantoont voor alle deelnemers die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar tofersen in de eerste zes maanden (genaamd “early-start”) in vergelijking met die op placebo (de zogenaamde “uitgestelde start”). De verlaging van de beoogde SOD1-spiegels hield aan in maanden 6-12 van de OLE en de plasma-NfL-spiegels in de groep met vertraagde start werden verlaagd tot de niveaus van de groep met een vroege start. ALSFRS-R was significant hoger in de vroege startgroep na twaalf maanden OLE, evenals de ademhalingsfunctie, spierkracht en twee vragenlijsten over kwaliteit van leven. De gegevens wijzen ook op een trend naar gestabiliseerde of verbeterde functies gedurende de maanden 6-12 in de groep met vertraagde start, evenals op het effect op overleving in de groep met vroege start, maar deze moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd totdat gegevens op langere termijn zijn verkregen.

Op 26 juli 2022 werd aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de aanvraag voor nieuwe geneesmiddelen van Biogen voor tofersen heeft aanvaard en Priority Review heeft toegekend met een actiedatum van 25 januari 2023. De FDA heeft opgemerkt dat het momenteel van plan is voor deze aanvraag een vergadering van de Adviescommissie te houden op een nader te bepalen datum. Biogen streeft naar goedkeuring van tofersen onder de versnelde goedkeuringsroute van de FDA, gebaseerd op het gebruik van neurofilament als surrogaatbiomarker, wat aangeeft dat ze van plan zijn om klinisch voordeel te voorspellen. Er is nog geen informatie beschikbaar over aanvragen bij andere rechtsgebieden voor goedkeuring door de regelgevende instanties.

Early Access-programma sinds 2021

Biogen heeft “de geschiktheid voor zijn lopende programma voor vroege toegang uitgebreid tot alle mensen met SOD1-ALS, in landen waar dergelijke programma’s zijn toegestaan door de lokale regelgeving en toekomstige toegang mogelijk is verzekerd.” Personen met een ALS-diagnose geassocieerd met een mutatie in het SOD1-gen komen in aanmerking voor gratis tofersen, op voorwaarde dat hun arts een recept kan verstrekken en kan aantonen dat ze de behandeling kunnen leveren. Merk op dat Biogen wettelijk niet in staat is financiële steun te verlenen voor de klinische levering van tofersen, dus klinieken zouden de capaciteit moeten hebben om de behandeling onafhankelijk te ondersteunen. Er werd ook gesteld dat ze dit programma kunnen herzien of stopzetten als er geen duidelijk pad voorwaarts is vastgesteld voor tofersen of als een andere proef nodig is.

Biogen is ook begonnen met de ATLAS-studie in 2021 om te bepalen of presymptomatische behandeling van SOD1-mutatiedragers een meer optimale timing van interventie kan zijn. Gezien het feit dat individuen met SOD1-mutaties kunnen worden herkend als risicovolle personen om ALS te ontwikkelen door middel van genetische tests voorafgaand aan het begin van de symptomen, vertegenwoordigt tofersen een geweldige kans om te bepalen of behandeling bij presymptomatische individuen een robuuster effect zou kunnen hebben op ziekteprogressie.

Vroegtijdige interventie werd lange tijd als waarschijnlijk optimaal beschouwd bij ALS/MND, hoewel het nooit klinisch is getest. Het vermogen om experimentele en bewezen behandelingen stroomopwaarts van het begin van de klinische symptomen te starten, is een mijlpaal waarvoor een biologische indicator (biomarker) van onderliggende ziekteprocessen moet worden geactiveerd.

In de afgelopen jaren heeft een aanzienlijke hoeveelheid werk het eiwit neurofilament lichte keten (NfL) opgeleverd als een potentiële bloedbiomarker om aan te geven dat er schade aan het zenuwstelsel is opgetreden. Hoewel dit niet specifiek is voor ALS, kan het, in combinatie met bekende, ziekteveroorzakende genetische mutaties, een mogelijkheid bieden om de preklinische triggering van ALS/MND-processen te visualiseren.

De klinische studie van ATLAS zal ongeveer 150 individuen bestuderen met SOD1-mutaties die typisch geassocieerd zijn met snelle ziekteprogressie. Deelnemers worden maandelijks gescreend op NfL-niveaus en wanneer de niveaus boven een bepaalde drempel stijgen, worden ze ingeschreven in het deel van de studie waar ze worden gerandomiseerd naar tofers of placebo. Elke deelnemer, bij het ontwikkelen van klinische symptomen van ALS/MND, zal worden verplaatst naar een open-label gedeelte waar ze tofersen zullen ontvangen. Dit zorgt ervoor dat niemand in de studie die door een ALS-arts is gediagnosticeerd, met een placebo zal worden behandeld.

Toekomstige presymptomatische klinische onderzoeken

Gehoopt wordt dat de ATLAS-studie de weg zal effenen voor meer presymptomatische studies in de toekomst. Mochten therapieën bewezen worden als effectief voor andere bekende genetische mutaties, dan kunnen deze presymptomatische onderzoeken de volgende logische stap aangeven en zullen ze geleerd hebben van ATLAS in de effectiviteit van het gebruik van NfL als een proefinitiatiebiomarker in de praktijk. Voor gevallen waarin er geen identificeerbare mutatie is in een bekend ALS-gen, zullen onderzoekers aanvullende biomarker(s) moeten identificeren die onderscheid kunnen maken tussen schade aan het zenuwstelsel die op ALS wijst en die van vele andere aandoeningen. Vanaf 2021 is er niets dat aan dit criterium voldoet dat in de buurt komt van klinisch gebruik, maar er wordt hard gewerkt in laboratoria over de hele wereld.

Samenvatting

Op basis van het beschikbare bewijs is de SAC van mening dat tofersen waarschijnlijk een significant voordeel zal hebben voor mensen die leven met ALS die wordt veroorzaakt door een mutatie in het SOD1-gen, vooral bij degenen die eerder met de behandeling beginnen. Ondanks dat ze momenteel door de FDA worden beoordeeld voor goedkeuring, moeten er nog meer gegevens worden verzameld en gecontroleerd om te bepalen of dit voordeel wordt bevestigd en behouden. Het presymptomatische ATLAS-onderzoek is een belangrijke volgende stap in de evaluatie van tofersen voor SOD1-ALS en vormt een mijlpaal voor alle toekomstige ALS-onderzoeken. Biogen moet doorgaan met het onderzoeken van opties die toegang zouden kunnen bieden aan mensen met SOD1-ALS die baat kunnen hebben bij tofersen, zoals blijkt uit een gedetailleerde analyse van de tot nu toe gepresenteerde gegevens. De SAC moedigt elke lidorganisatie aan om rechtstreeks contact op te nemen met het bedrijf om te informeren of er plannen zijn voor hun land of regio.

Draag bij aan een oplossing tegen ALS

Meld je nu gratis aan als lid